La mutación inducida por la luz ultravioleta favorece la aparición de tumores malignos de la piel
La mutación ocurre en un gen llamado KNSTRN, que interviene en ayudar a las células a dividir su ADN en proporciones iguales durante la división celular.
Los genes que causan cáncer cuando experimentan mutación se conocen como oncogenes. Aunque KNSTRN no se ha implicado previamente como causa de tumores malignos humanos, la investigación indica que puede ser uno de los oncogenes mutados con más frecuencia en el mundo.
«Este oncogen previamente desconocido es activado por la luz solar e impulsa el desarrollo de carcinomas de células escamosas de la piel», dijo el Dr. Paul Khavari, PhD, Profesor Carl J. Herzog en Dermatología en la Escuela de Medicina y presidente del Departamento de Dermatología
«Nuestra investigación muestra» que los tumores malignos de la piel se originan de manera diferente de otros tipos de cáncer y que una sola mutación puede causar una catástrofe genómica».
Un artículo que describe la investigación fue publicado en línea el 7 de septiembre en Nature Genetics. Khavari, quien también es miembro del Instituto de Cáncer de Stanford y jefe del servicio de dermatología en el Sistema de Atención a la Salud Veterans Affairs Palo Alto, es el autor principal del artículo. La académica posdoctoral Dra. Carolyn Lee, PhD, es la autora principal.
Lee y Khavari hicieron el descubrimiento mientras investigaban las causas genéticas del carcinoma de células escamosas de la piel. Compararon las secuencias de ADN de genes de las células tumorales con las de la piel normal y buscaron mutaciones que ocurrían sólo en los tumores. Identificaron 336 posibles genes para estudio adicional, incluidos algunos que intervienen en tumores familiares. Los dos principales genes mutados con más frecuencia fueron CDKN2A y TP53, los cuales ya se sabía que se relacionaban con el carcinoma de células escamosas.
El tercer gen mutado con más frecuencia, KNSTRN, fue una sorpesa. Codifica una proteína que ayuda a formar el cinetocoro –una estructura que hace las veces de una especie de mango utilizado para tirar de los pares de cromosomas recién replicados a uno u otro extremo de la célula durante la división celular–. El secuestro de ADN en cada extremo de las célula permite a la célula dividirse por el medio para formar dos células hijas, cada una de las cuales con el complemento apropiado de cromosomas.
Si los cromosomas no se separan en forma correcta, las células hijas tendrán cantidades anormales de ADN. Estas células con cromosomas adicionales o faltantes se conocen como aneuploides y a menudo tienen una disfunción grave. Tienden a malinterpretar las señales celulares y a comportarse de manera errática. La aneuploidía es un paso temprano decisivo hacia el desarrollo de muchos tipos de cáncer.
La mutación en el gen KNSTRN fue causada por el reemplazo de un solo nucleótido, llamado citosina, con otro, llamado timina, dentro de un segmento corto específico de ADN. La permutación es indicativa del intento de una célula de reparar el daño infligido por los rayos ultravioleta de gran energía, como los que se encuentran en la luz solar.
«Las mutaciones en este punto caliente de UV no se encuentran en ninguo de los otros tumores malignos que investigamos», dijo Khavari. «Ocurren sólo en tumores malignos de la piel».
Los investigadores descubrieron la mutación en KNSTRN inducida por UV en casi 20% de las queratosis actínicas – un trastorno cutáneo premaligno que a menudo avanza al carcinoma de céllulas escamosas – pero nunca en 122 muestras de piel normal, lo que indica que la mutación posiblemente sea un fenómeno temprano en el desarrollo de los carcinomas de células escamosas.
Por otra parte, la expresión excesiva de la mutante de KNSTRN en células cutáneas humanas desarrolladas en el laboratorio alteró su capacidad para segregar su ADN durante la división celular e intensificó el crecimiento de las células de cáncer en un modelo de carcinoma de células escamosas en el ratón.
Por úlltimo, Lee comparó carcinomas de células escamosas derivados de pacientes que tenían la mutación de KNSTRN con cinco muestras que no tenían la mutación. Aunque las dos series de células era aneuploides, las que tenían la mutación tuvieron los genomas más gravemente anormales.
La identificación de un nuevo oncogen permitirá a los investigadores comprender mejor cómo se forman estos tipos de cáncer de piel. También puede brindarles claves sobre cómo crear nuevos fármacos para tratar la enfermedad. En este caso, también conecta muy bien los puntos entre la exposición solar y el cancer de la piel.
«En esencia, una mutación mediada por la luz ultravioleta en esta región promueve la aneuploidía y la tumorogénesis subsiguiente», dijo Khavari. «Es decisivo proteger la piel del sol».